1975年にBithellとStewartがOxford Survey(OSCC)を再検討した論文に対して一考察

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福島に関し、疫学上100mSv以下の被曝において人体に対する健康上の被害は確認されていないといった専門家、メディア、行政側の言説を耳にすることが多かったが、この記事はそれに対する反証になり、Oxford Survey(OSCC)が示している10〜20mSvの被曝において"15才までの子供たちの間における発癌率が40%増加する"とは具体的にどういったことかを示すものになる。

始めにこの記事に対するありうる反証は、1. 本論文における分析は十分な標本のサイズを有していない、2. 母親の記憶に基づく回想的調査のためバイアスを含む可能性がある、3. 広島と長崎における807人のケースと比較するとリスクの推定値が10倍異なっている、4. スウェーデンにおける子宮内で照射の後白血病を発症する症例の増加が見られなかったといったことになり、2.については本論文中に言及があるものの、10〜20mSvの被曝における子供や大人に対する外挿においては注意を要するとの見方がフランス科学アカデミーによって示されていることが追記される現状になる。

本論文によれば、1953年から1967年までのオックスフォード調査からのデータを用いているが、フィルムあたりの平均した胎児の被曝線量は1945年の460mradから1965年の約200mradに減少しており、それは4.6mGyから2mGyといった吸収線量に換算することができるが、X線の放射線荷重係数を1とすると4.6mSvから2mSvに収まり、5枚X線撮影をしたとすると、23mSvから10mSvに収まることになる。

BithellとStewartの表11によれば、1181人のケースにおいてリスクの推定値1.47の95%信頼区間は1.34から1.62になり、これは2mSvから23mSvの間に収まる被曝をしたときに子宮内における被曝による15歳までの小児癌における全体としてのリスクが95%の確率で被曝していない状態に対する34%の増加から62%の増加の間にある推定値に収まることを示している。そして妊娠時に3枚X線撮影をしたときの胎児の被曝線量が6mSvから13.8mSvの間に収まるときに96人のケースにおいてリスクの推定値1.54の95%信頼区間は1.13から2.11になり、これは子宮内における被曝による15歳までの小児癌におけるリスクが95%の確率で被曝していない状態に対する13%の増加から111%増加の間にある推定値に収まることを示している。

またBithellとStewartの図1によれば、2mSvから4.6mSvの間に収まる被曝から10mSvから23mSvの間に収まる被曝へと線量が5倍増加したとき、小児癌におけるリスクが増加することを示している。

専門家、メディア、行政側がこういったことを既知として「ただちに健康に影響はない」といったことを発言することは既得権益における構造の保護を考慮した不適当なものであり、本論文は外部被曝に関するものであるが、胎児における低線量の内部被曝の暫定規制値の妥当性に対し疑問が投げかけられることにも変わりはない。

前回同様これが全てであるとは言及しないが、BithellとStewartによる『胎児照射と小児悪性腫瘍:オックスフォード調査からのイギリスのデータの再検討』の一部を訳すことにより上記の知見をサポートすることにする。URLは以下に示されるとおりになる。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2009418/pdf/brjcancer00324-0002.pdf

Bithell, J.F., and A.M. Stewart、1975年、胎児照射と小児悪性腫瘍:オックスフォード調査からのイギリスのデータの再検討、Brit J Cancer 31:271-287

要旨

この論文は小児癌におけるオックスフォード調査からの産科撮影に関するデータ、つまり1953年から1967年までの死亡例を再検討している。8513の症例が同数の該当する対照例とともに分析の中で追跡され、用いられている。相対的なリスクの推定値(全体で1.47)は、異なった死亡時の年齢に対する異なった腫瘍グループの間や性別間において有意に変化していない。母親の年齢、社会階級、住居のある地域、母体罹病率といったその他の疫学的要因が分析され、関連性において幅のある程度を示しているが、選択された影響に関し、観察されたリスクを説明できるほど十分ではない。リスクの被曝をともなうX線撮影に対する依存は十分に有意であり、線形関係によってよく記述されている。被曝のタイミングと理由が同様に検証されている。生年によるリスクの分析は固形および造血腫瘍の双方に対しリスクの一定の減少のパターンを示しており、このことは部分的には被曝をともなうX線撮影あたりのさらに低い線量に起因しているかもしれないが、同様に用いられたX線撮影におけるさらに少ない回数によるものである。その結果、小さな臨床的意義を常に有するリスクが将来の調査において実質的に検出できない可能性がある。

小児癌のオックスフォード調査(O.S.C.C.)は1953年以来イギリスにおける悪性疾患で死亡するすべての子供における継続的な回想的研究になる。もともとは10歳以下の死亡例のみをカバーしていたのだが、それ以来生存している症例や15歳までの子供を含めるために拡張されてきたものになる。

最初にStewart他(1956)によってレポートされるように、この調査の主な発見は子供における胎児期の照射の影響になる。最初の結果はすぐに確認され(Stewart,Webb,Hewitt,1958)、そのときのデータは10歳以前に悪性疾患を発症する照射された子供のリスクが2倍になることを示している。

当然のことながら、この重要な発見はかなりの関心と論争を呼んだ。オックスフォードのデータは綿密に調査され、多くの批評がなされた。特に母親の記憶を部分的に信頼するオックスフォード調査の回想的性質はあきらかにある程度のバイアスを含んでいる可能性があった。

このため多くの予見的研究が行われた。これらの研究の内最大のものはアメリカ北東部で行われ、放射線の記録において妥当であるとして選ばれた37の大きな産婦人科医院において生まれた100万人の子供のほぼ4分の3における癌と白血病の数を追跡していた(MacMahon,1962)。(情報は回想的な方法で得られていたが、技術的な期待を伴うものであり、確かに症例管理におけるバイアスの可能性を除外していたので、MacMahonの調査は公平であるとみなせる)この研究はオックスフォード調査により最初に生じた科学上の問題に決着をつけるものであると言うことはおそらく正しいだろう。

MacMahonは1.42というリスクを推定し、それは一見するとオックスフォード調査で得られるよりかなり低いものになった。このことはおそらく、後者におけるさまざまな小さなバイアス、予見的研究においてさまざまな付随する要因を標準化することがさらに簡単になったという事実、同様にこの期間を超えたリスクは放射線技術の改善によりほぼ確かに減少していたという事実によるだろう。

したがって2つの調査の結果は最初に公表されたものより矛盾が少ないものになる。しかし一方で他にいくつかのさらに小規模な予見的研究がなされているものの、不十分なサンプルのサイズのため主に決定的な結果をともなっていないと思われる。Court Brown,Doll,Hill(1960)の研究は例えば、真のリスクにおける2倍の増加に気付く良い機会を有するに十分なほど大きいものであるけれども、オックスフォード調査の初期の知見から予期されるように、観察される白血病の割合における5000の増加を統計的に有意であるとみなしていない。実際には期待される数より少ない(10.5に対する9)照射された子供において観察された症例が存在しており、回想的にはこれは偶然によるものであるとの十分な可能性があるが、オックスフォードの主張に対しいくつかの疑問を投げかけるものであると思われている。MacMahon(1962)は見事に状況を検討し、こう書き記している。「要約すると・・・現在の研究に観察されるように、これらの研究(7)の1つとしてリスクの増加が示されない仮説と40%のリスクの増加が示される仮説(1.4という相対的リスク)との間を区別するための十分な標本のサイズを有していない。」問題はもちろん、予見的研究は子供における悪性疾患のようなまれな疾患に対する病原因子を検出する十分な機会を有するために非常に大規模になされる必要があるということになる。

最も最近に行われた予見的研究(Diamond,Schmerler,Lilienfeld,1973)は同様にややあいまいな結果を得ており、現代のX線検査における線量の減少の観点から、MacMahonの調査は決定的な予見的研究のままであろうといったことは非常にありうることになる。一方、オックスフォード調査は異なった要因の間におけるさらに複雑な関係を調査するためにユニークな立場にある。

科学の世界の大部分は低レベルの照射における発癌性に対し証拠を有しているけれども(Mole,1974)、今なお長引いた論争が存在しており、それは主に一方でオックスフォード調査から得られるラドあたりのリスクの推定値と他方で日本の原爆生存者におけるABCCデータからの推定値が一致していないことに基づいている。主な議論は現在、以下で検証されるX線を照射された母親とX線を照射されていない母親の比較可能性に依存している。

しかし本論文の主な目的は低レベル放射線リスクの存在の有無に対する批判的な検討ではなく、むしろ私たちはそのことを前提として受け容れ、他の利用できる情報に関してO.S.C.C.を検証したいと願っている。

一旦この前提を受け容れると生じる興味深い可能性の1つは、別個のグループとしての放射線を原因とする症例やそれらの特性の区別における識別になる。このことにおける困難は、1.5という相対的リスクや10%というX線を照射された人口における頻度をともなってさえ、全ての症例のわずか約5%が放射線を原因とするものであるといったことにある。このことは、いくつかのかなり高度な技術が含まれる確率や分布を推定するために求められていることを意味している(Kneale,197 1)。ここでこれらの議論や分析を繰り返すよりむしろ、私たちはデータにおける比較的簡単な記述に限定されるべきであろう。唯一のなされるべき技術的試みは、出生コホートに対する死亡時の異なった年齢やその逆におけるリスクの推定値を標準化するための分析になる(同様にBithell,1975を参照せよ)。

結果

(4) 線量反応関係

観察されたX線の影響の妥当性に対する補完的な証拠の内最も説得力のある要素の1つは、それが推定された被曝とともに増加することになる。表11は病院の記録と一致した相対的リスクや何枚のフィルムが被曝されたかを示しており、これはケース群とコントロール群の双方の約60%に対し利用できる。関連している妊娠期間中いくつかの腹部のX線検査が影響を受けていることを示す最初の調査における詳細がここや次のセクションにおいて分析されている。リスクの一様性に対する簡単な検定は(未知のカテゴリーを除外する)χ2=11.3、自由度4を与え、それは5%水準で有意になる。しかしトレンドはフィルムの枚数にともない強く増加する傾向にあり、トレンドに対するχ2を除外することは線量反応関係に対するかなり強い証拠を与えており、χ2=10.5、自由度1になる。

フィルムの枚数や被曝あたりの線量における変化に対し近似の考えを用いることに対する相当の困難さを考慮すると、時期と異なった病院における双方に関し、影響がその考慮と同じくらい明白になることは驚くべきことである。

定量的関係を得るために被曝データを分析することにおいて多くの方法が存在している。例えば図1はフィルムの枚数に対するリスクの増分をプロットした結果を、そして線形荷重回帰をあてはめた結果を示している。(ケース群とコントロール群の双方がX線照射されたペアを除去することによるマッチングを利用し、この分析におけるリスクは独立した推定値として計算されている。)回帰直線が事実上原点を通り(切片は0.066±0.12になる)、0.180±0.06といった傾きをもつことが理解されるだろう。もし私たちが曲線に原点を通り、logをとる制約をおくならば、私たちは、時間にともなう被曝の変化を許容するさらに広い分析においてStewart and Kneale(1970)によって得られる0.915±0.329と甚だしく異なっている訳ではない結果になる、1.06±0.27といった関係を有する次数とべき乗則の指標を推定することが可能である。そのため証拠はリスクとフィルムの枚数との間の関係が線形になる点で非常に説得力のあるものである。

他の著者は異なるアプローチを採用している。例えば実際Newcombe and McGregor(1971)は、リスクの推定値における信頼区間の幅のため、線形以外の関係を除外することができないと議論している。しかしHolford(1974)は仮説に対する支持という統計的概念に基づいた分析によりこの観点に反対しており、図1から期待されるかもしれないものは線形の仮定がかなり最も蓋然性が高いことになると結論づけている。有意性検定のさらに古典的な理論は本質的に同じ結果を与えており、例えば二次の曲線をあてはめることは有意に改善されていないあてはめを与えている。

フィルムあたりの線量を推定する試みは、本当の線量反応曲線が信頼できる情報の欠如と産婦人科における技術が研究の期間におけるフィルムあたりの線量における注目される減少をおそらく導いた事実によって得にくいことを考慮している。Stewart and Kneale(1970)の計算は、フィルムあたりの平均した胎児の線量は1945年の460mradから1965年の約200mradに減少しているといった仮定に基づいている。このことは100万人の胎児とラドあたりの572±133という推定されたリスクを導いていた。かなりの論争が、この推定値と広島と長崎の原爆生存者からの研究から得られる推定値との明白な不一致によって生じている(Jablon and Kato,1970)。10歳までの追跡調査は被爆時の子宮内の子供における悪性疾患の唯一のケースを明らかにしており、これは線形線量反応直線におけるオックスフォード調査の推定値を外挿することによって予測されるだろう値より何倍も小さいものになる。

しかし後者の推定値における統計上の誤差は出産前のX線診断における実際の線量についての不確実性とともに重要でないといったことが明らかである。Mole(1974)は状況を再検討しており、もし計算における全ての仮定がその意図で選ばれているならばそのときのみ、原爆照射に対する日本のデータから得られるリスクはX線診断に対する推定値と一致するとみなされることができると結論づけている。さらに彼はそのとき、細胞の滅菌における放射線生物学上の知識や線量反応曲線の非線形性の結果に照らしてこれらの仮定に疑問を投げかけている。

ディスカッション

上記から示唆されるように、疫学的観察から特定の関係が特定の方向で因果関係を説明されることをはっきりと結論づけることは論理的に不可能である。同様に回想的研究が必然的に予見的調査によって共有されない困難さを含むことも事実である。情報の点で大きな可能性を有しているため、それは回想的研究の価値がないことを示していない。

私たちが本論文でしようとしたことは、オックスフォードのデータは公正で、体系化されているので、そのデータをユニークなものとして示すことである。リスクがさまざまな疫学的要因に対し標準化されるとき、推定値において小さな減少が生じることは事実であるが、しかしこのことは放射線の関係を完全に説明するには非常に不十分である。またMole(1974)によって指摘されているように、非常に異なる照射率にもかかわらず双生児における死亡率の増分が単生児における割合と非常に類似している事実はX線照射の影響を受けやすい症例の選択におけるX線増加の可能性に対し強く作用している。

もし照射された症例が特に年齢と腫瘍のタイプに関して照射されていない症例とのさらなる違いを示しているならば、本物の因果関係はさらに説得力を増し、おそらくさらに事前の期待に沿ったものになるだろう。しかし特にもし私たちがまだ病原面で原因不明であるが小児腫瘍の大部分が低レベル放射線の分子における影響に類似したプロセスにより子宮内で始まっていると推測するならば、そのような違いが存在していないことは本質的に放射線リスクの仮説に対し不利に作用しないだろう。

また産婦人科におけるX線撮影の発癌性への影響についての疑念に対し、リスクとX線撮影の回数における極度にもっともらしい関係が決定されるかもしれない。事実、予測と一致してとてもうまくいっているようであるが、照射プロセスの全ての属性、推定された線量同様、理由、タイミング、年は、かなり説得力のある補完としての支持を放射線リスクの仮説に対し与えている。確かに他の点においてオックスフォードのデータにおける完全な説明は最も精巧で独創的な仮定の集合を必要としているだろう。

最後に、放射性発癌の最も単純なモデル、離散的な細胞における出来事を表現するポワソン過程のモデルは明確に照射による低レベルの影響を予測するだろうといったことを述べてもよいかもしれない。閾値の存在は、複数のヒット過程のみならず修復能力における考えと一致していないさらなる広範な仮定を必要としている。1つはそのため、最も単純で最も明白な含意ほど決定的な証拠を受け容れていない通常のOccamの剃刀の状況にあり、いかなる照射も潜在的に発癌性を有し、子宮内における被曝のラドあたりのリスクは大雑把にオックスフォード調査で示唆されるものに沿ったものになる。

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胎児の放射線被曝と小児白血病の問題は奥が深く、ひとつの論文の結果だけでは物事は定まりません。このOxford調査の限界は、「症例対照調査」にあります。つまり、患者(ここでは小児白血病の子どもの母親)と、同じ時期に同じ病院で生まれた子どもで病気にならなかった人(の母親:対照群)に聞き取り調査をして、何が違っているかを統計的に解析したもので、たとえX線被ばくとの関係が浮かび上がったからといって、それが原因かどうかは証明したことにはなりません。私は放射線影響研究所という原爆被爆者の追跡調査をしている研究所の遺伝部で研究をしてきた者ですが、大変不思議な発見は、胎児被爆者の方には血液リンパ球に原爆放射線による染色体異常が残っていないのです。マウスでも同様の結果でした。このことから、私はOxford調査結果の解釈に興味をもちいろいろ調べてきました。最近の最も興味深いことは、出生時の体重が重たい子どもは小児白血病のリスクが高いという報告が多くあることです〔胎児が大きいということは、細胞増殖ホルモンのレベルが高いということで、それは前白血病細胞の増殖にも作用するという考え)。胎児が大きいと産科の先生は、帝王切開すべきかどうかの目安のために骨盤の大きさをX線で撮影したくなっても不思議ではありません。(実際骨盤測定がOxford調査における胎児のX線被ばくの主たる要因でした)。そうなると、胎児のX線撮影による被ばくと小児白血病のリスクが、実は交絡(疫学の専門用語です)していたということになり、胎児被ばくの場合に見られる異常に高い放射線のリスクは幻想だった可能性も残されているように感じてしまいます。もしこの可能性を証明できたら、半世紀以上にわたる議論に終止符を打てるし、福島問題にも福音となる可能性があります。

交絡因子を仮定し、BithellとStewartによる論文で示されている統計的相関は第一種過誤であるとの見方に立たれているようですが、交絡因子がフィルムあたりの平均した胎児の被曝になり、他の因子との統計的相関における第一種過誤もしくはX線の照射と他の因子の因果関係における共存があるかもしれないとの見方も存在するだろう(つまり胎児に対するX線の照射の危険性が広く認知され、世界的なコンセンサスを形成している以上、この条件でケースコントロール研究を行うことは社会的倫理的に困難であるといった背景を想定している)、むろん何が交絡因子になるのかについては論文を取り寄せてみないことには分かりませんが、との考えを抱いております。

低線量の外部被曝に限定して論を進めておりますが、低線量の内部被曝についての論考が欠如しており、どの器官のどのゲノムの不安定性が誘発されるかは条件によって異なり、それを予防原則の立場で眺めるならば、私は福島の人々に対して「放射線のリスクが幻想である可能性」を言及する立場になく、その不確実性に対し十分な考慮がなされていないのだから、最大限に回避する努力を継続すべきであるとの立場にあるとの認識を抱いております。

広島の放射線影響研究所からわざわざお越し戴き恐縮ですが、私はその研究成果に対して色々と考え込むことが多々あり、昨今取り上げられているメディアの問題と同根で、今回のように話を伺った上での話になり、個人によって差はありますが、その話に同意や共感を示すことはないだろうといった結論を抱いている現状になります。

それでは失礼します。

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2016・11・15 改訂
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このページは、Suzuki TakashiがJune 12, 2011 12:02 PMに書いた記事です。

ひとつ前の記事は「CERRIEによる報告をICRPの勧告と比較して考えたこと」です。

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